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第一编胰岛、胰岛细胞和胰岛素研究史2

第一章 胰岛、胰岛细胞和胰岛素的发现2

一、胰岛的发现2

二、胰岛细胞的发现3

三、胰岛素的发现3

第二编 胰岛β细胞生理学8

第二章 胰岛形态学和解剖学特点8

第一节 动物胰岛的演化8

第二节 胰岛形态学9

第三节 胰岛细胞10

一、α细胞10

二、β细胞11

三、δ细胞12

四、PP细胞13

五、ε细胞13

六、胰岛其他细胞14

七、胰岛细胞分泌的肽类物质15

第四节 胰岛的血液供应和神经支配16

一、血液供应16

二、神经支配17

第三章 胰岛的发育及其调节21

第一节 胰岛的发育21

一、胚胎发育概述21

二、胰岛的发育22

三、胰腺内分泌细胞的胚层来源和细胞谱系发生23

第二节 早期胚胎组织对胰腺发育的调节24

一、背侧胰腺24

二、腹侧胰腺24

第三节 胰岛发育的信号调节25

一、Notch信号25

二、Hedgehog信号26

三、Wnt信号26

四、成纤维细胞生长因子信号27

五、转化生长因子-β信号28

六、视黄酸信号28

七、其他生长因子29

第四节 细胞外基质对胰岛发育的调节29

第五节 胰岛发育的转录调节30

一、造血表达同源盒30

二、胰腺十二指肠同源盒-130

三、前B淋巴细胞白血病转录因子-131

四、胰腺特异转录因子1α31

五、神经源素332

六、神经源性分化因子33

七、成对盒633

八、成对盒4和无芒相关同源盒33

九、NK2同源盒转录因子234

十、NK6同源盒转录因子1和NK6同源盒转录因子234

十一、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物B34

十二、胰岛因子-135

十三、运动神经元和胰腺同源盒135

十四、其他转录因子35

第六节miRNA对胰岛发育的调节36

第七节 胰岛发育的表观遗传学调节37

第四章 出生后胰岛β细胞的生长41

第一节 胰岛β细胞量的动态变化41

第二节 胰岛β细胞的复制42

一、胰岛β细胞复制率42

二、影响胰岛β细胞复制的生理因素42

三、细胞内因子对胰岛β细胞复制的调节43

四、生长因子和激素对胰岛β细胞复制的调节49

五、miRNA对胰岛β细胞复制的调节52

六、表观遗传对胰岛β细胞复制的调节52

第三节 胰岛β细胞新生53

一、胰岛β细胞新生的证据53

二、关于胰岛β细胞新生的争论54

第四节 胰岛β细胞肥大54

第五章 胰岛素基因及其转录调节61

第一节 胰岛素基因的结构及其演化61

第二节 胰岛素基因转录的调节63

一、顺式作用元件与反式作用因子及其相互作用63

二、葡萄糖对胰岛素基因转录的调节67

三、激素对胰岛素基因转录的调节68

四、胰岛素基因转录的表观遗传学调节70

五、miRNA对胰岛素基因转录的调节71

六、其他因子和物质对胰岛素基因转录的调节71

第六章 胰岛素的生物合成76

第一节 胰岛素原的翻译及其调节76

一、前胰岛素原mRNA76

二、胰岛素原的翻译76

三、胰岛素原翻译的调节77

第二节 胰岛素原的转化79

一、胰岛素原向胰岛素的转化79

二、胰岛素原加工酶80

第三节 胰岛素分泌颗粒的形成和成熟80

第四节 胰岛素分泌颗粒的胞吐和自噬82

一、胰岛素的分泌途径82

二、胰岛素分泌颗粒的胞吐82

三、胰岛素分泌颗粒的自噬82

第七章 胰岛素分泌及其调节85

第一节 葡萄糖转运蛋白2在胰岛素分泌中的作用86

第二节 葡萄糖激酶在胰岛素分泌中的作用87

第三节 线粒体在胰岛素分泌中的作用90

一、线粒体的结构与功能90

二、胰岛β细胞葡萄糖代谢的特点91

三、线粒体ATP产生与胰岛素分泌92

四、线粒体穿梭系统在胰岛素分泌中的作用92

五、其他可能的偶联因子在胰岛素分泌中的作用94

第四节 离子通道在胰岛素分泌中的作用95

一、ATP敏感钾通道95

二、电压依赖性钙通道98

三、电压依赖性钾通道101

四、钙激活钾通道103

五、其他离子通道105

六、胰岛β细胞膜电位106

第五节 细胞内钙库在胰岛素分泌中的作用107

一、内质网107

二、胰岛素分泌颗粒108

第六节 触发途径和扩增途径在葡萄糖诱导胰岛素分泌中的作用108

一、触发途径108

二、扩增途径108

第七节 胰岛素分泌颗粒胞吐及其机制110

一、胰岛素分泌颗粒向细胞质膜的迁移110

二、胰岛素分泌颗粒胞吐的方式111

三、胰岛素分泌颗粒胞吐的分子机制113

四、突触样微囊泡114

第八节 双时相胰岛素分泌模式114

一、双时相胰岛素分泌模式115

二、双时相胰岛素分泌的模型学说115

第九节 胰岛细胞间隙连接在胰岛素分泌中的作用117

一、间隙连接的结构和功能117

二、间隙连接在胰岛素分泌中的作用118

第十节 氨基酸在胰岛素分泌中的作用119

一、谷氨酰胺与谷氨酸119

二、丙氨酸119

三、亮氨酸120

四、精氨酸120

第十一节 脂肪酸在胰岛素分泌中的作用121

第十二节 神经肽与胰岛素分泌122

一、存在于副交感神经的神经肽122

二、存在于交感神经的神经肽124

三、其他神经肽126

第十三节 胰岛素分泌的激素调节126

一、胰岛分泌的激素／多肽127

二、肠道分泌的激素／多肽129

三、脂肪组织分泌的激素／多肽132

第十四节 体内胰岛素的分泌136

一、基础胰岛素与餐后胰岛素分泌136

二、头相胰岛素分泌136

三、葡萄糖与胰岛素分泌之间的剂量应答关系136

四、体内双时相胰岛素分泌模式137

五、脉冲式胰岛素分泌137

第八章 胰岛素的生理作用及其机制148

第一节 胰岛素的结构148

一、胰岛素的结构148

二、胰岛素结构的演化149

第二节 胰岛素的生理作用150

一、胰岛素在葡萄糖代谢中的作用150

二、胰岛素在脂肪代谢中的作用151

三、胰岛素在蛋白质代谢中的作用151

第三节 胰岛素信号转导途径152

一、胰岛素受体与胰岛素信号转导途径152

二、胰岛素信号转导途径在物质代谢中的作用154

第四节 胰岛素的清除与降解155

一、器官与组织内胰岛素的清除155

二、细胞内胰岛素的降解156

第三编 胰岛β细胞与糖尿病160

第九章 胰岛β细胞损伤及其机制160

第一节 胰岛β细胞凋亡160

一、细胞凋亡概述160

二、胰岛β细胞凋亡的机制162

三、细胞凋亡对β细胞量的生理性调节164

四、胰岛β细胞凋亡与糖尿病165

第二节 胰岛β细胞自噬167

一、自噬概述167

二、胰岛β细胞的自噬现象169

三、自噬对胰岛β细胞的保护作用169

四、自噬与氧化应激和内质网应激169

五、胰岛β细胞自噬与糖尿病170

第三节 氧化应激171

一、氧化应激概述171

二、胰岛β细胞的氧化-抗氧化系统171

三、活性氧簇与活性氮簇在胰岛β细胞生理功能中的作用172

四、引起胰岛β细胞氧化应激发生的因素173

五、氧化应激损伤胰岛β细胞的机制174

六、胰岛β细胞氧化应激与糖尿病176

第四节 内质网应激177

一、内质网与内质网应激177

二、胰岛β细胞内质网蛋白动态平衡的特点178

三、胰岛β细胞未折叠蛋白反应178

四、未折叠蛋白反应对β细胞生存与死亡的双重作用179

五、引起胰岛β细胞内质网应激的因素180

六、内质网应激与氧化应激181

七、胰岛β细胞内质网应激与糖尿病181

第五节 线粒体功能失调与胰岛β细胞损伤183

一、线粒体功能与线粒体功能失调183

二、线粒体功能失调与胰岛β细胞损伤184

三、胰岛β细胞线粒体功能失调与糖尿病186

第六节 葡萄糖毒性187

一、胰岛β细胞葡萄糖毒性的定义187

二、高血糖损伤胰岛β细胞的证据188

三、葡萄糖毒性损伤胰岛β细胞的机制188

四、胰岛β细胞葡萄糖毒性与糖尿病190

第七节 脂毒性／糖脂毒性191

一、脂毒性与糖脂毒性191

二、体内脂毒性／糖脂毒性损伤胰岛β细胞的证据192

三、脂毒性／糖脂毒性损伤胰岛β细胞的机制192

四、糖脂毒性与2型糖尿病194

第八节 胰岛淀粉样多肽与胰岛β细胞损伤195

一、胰岛淀粉样物的研究史195

二、胰岛淀粉样多肽的生理功能196

三、胰岛淀粉样物的形成196

四、胰岛淀粉样多肽与胰岛β细胞损伤197

五、胰岛淀粉样多肽损伤胰岛β细胞的方式198

六、胰岛淀粉样多肽损伤胰岛β细胞的机制199

七、胰岛淀粉样多肽与糖尿病200

第九节 促炎性细胞因子与胰岛β细胞损伤201

一、促炎性细胞因子201

二、胰岛促炎性细胞因子的来源201

三、促炎性细胞因子与胰岛β细胞损伤202

四、促炎性细胞因子损伤胰岛β细胞的机制203

五、促炎性细胞因子与糖尿病205

第十节 免疫细胞与胰岛β细胞损伤206

一、CD4＋T淋巴细胞206

二、CD8＋T淋巴细胞207

三、B淋巴细胞208

四、自然杀伤细胞209

五、树突状细胞210

六、巨噬细胞210

第十一节 胰岛肾素-血管紧张素系统与胰岛β细胞损伤210

一、肾素-血管紧张素系统211

二、胰岛肾素-血管紧张素系统212

三、胰岛肾素-血管紧张素系统与β细胞损伤及其机制212

四、胰岛肾素-血管紧张素系统与糖尿病214

第十章 体内胰岛自身抗体的检测和胰岛β细胞功能的评估224

第一节 胰岛自身抗体的检测224

一、胰岛细胞抗体224

二、胰岛素自身抗体225

三、谷氨酸脱羧酶抗体226

四、胰岛细胞瘤相关蛋白-2抗体和胰岛细胞瘤相关蛋白-2β抗体227

五、锌转运体8抗体228

第二节 体内胰岛β细胞功能的评估229

一、血胰岛素、胰岛素原、C肽和胰岛淀粉样多肽的检测230

二、体内胰岛β细胞功能的评估231

三、胰岛β细胞功能评估必须注意的问题237

第十一章 糖尿病的胰岛β细胞缺陷243

第一节1型糖尿病的胰岛β细胞缺陷243

一、胰岛β细胞损伤及其机制244

二、胰岛的病理学改变261

三、胰岛β细胞量的动态变化262

四、胰岛β细胞功能的自然史263

第二节2型糖尿病的胰岛β细胞缺陷265

一、胰岛β细胞缺陷在2型糖尿病发生发展中的作用266

二、遗传因素在胰岛β细胞缺陷中的作用267

三、胰岛β细胞缺陷的表观遗传学机制274

四、胰岛β细胞对胰岛素抵抗的代偿作用及其机制276

五、胰岛β细胞衰竭的机制278

六、胰岛的病理学改变279

七、胰岛β细胞量280

八、胰岛β细胞功能281

九、胰岛β细胞量与功能缺陷在糖尿病发病中的作用282

第三节 妊娠糖尿病的胰岛β细胞缺陷283

一、妊娠期胰岛β细胞适应性改变的机制283

二、妊娠糖尿病胰岛β细胞缺陷的机制284

三、妊娠糖尿病的胰岛β细胞缺陷285

第四节 特殊类型糖尿病的胰岛β细胞缺陷286

一、青年人中的成年发病型糖尿病286

二、新生儿糖尿病294

三、线粒体糖尿病296

四、其他特殊类型糖尿病298

第十二章 针对胰岛β细胞缺陷的预防、保护与治疗316

第一节1型糖尿病：胰岛β细胞破坏的免疫预防316

一、基于抗原的免疫干预317

二、基于抗体的免疫干预319

三、其他方法321

四、联合治疗322

第二节2型糖尿病：胰岛β细胞的保护323

一、噻唑烷二酮类323

二、GLP-1类似物与DPP-Ⅳ抑制剂324

三、肾素-血管紧张素系统阻断剂327

四、胰岛素328

第三节 胰岛移植328

一、胰岛移植的研究史329

二、胰岛移植受者的选择329

三、胰腺供体的评价330

四、胰腺获取与保存331

五、胰岛的分离331

六、胰岛的纯化332

七、胰岛的培养333

八、胰岛制剂的评估334

九、胰岛的移植335

十、免疫抑制剂的应用335

十一、胰岛移植的临床效果337

十二、未来的研究方向338

第四节 糖尿病的干细胞治疗340

一、胰腺／胰岛的发育及其调节340

二、干细胞的分类340

三、胚胎干细胞341

四、诱导多能干细胞342

五、胰腺干细胞343

六、胰腺外的干细胞344

七、干细胞治疗存在的问题与前景346

第四编 胰岛β细胞与低血糖症358

第十三章 胰岛β细胞瘤358

一、胰岛β细胞瘤的研究史358

二、流行病学358

三、发病机制358

四、病理学359

五、临床表现360

六、定性诊断360

七、定位诊断361

八、治疗363

第十四章 非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征368

第十五章 先天性高胰岛素血症370

一、先天性高胰岛素血症的研究史370

二、流行病学370

三、遗传学与发病机制370

四、临床表现374

五、组织学374

六、诊断375

七、治疗376

八、并发症与随访377

第五编 胰岛／胰岛β细胞的形态学与影像学检测技术380

第十六章 胰岛／胰岛β细胞的形态学检测技术380

一、组织与细胞化学染色380

二、原位核酸分子杂交技术381

三、免疫组织与细胞化学技术381

四、电子显微镜技术382

第十七章 胰岛／胰岛β细胞的影像学检测技术383

一、磁共振成像技术383

二、核素成像技术385

三、光学成像技术387

第六编 胰岛β细胞系与原代胰岛β细胞394

第十八章 胰岛β细胞系394

一、胰岛β细胞系的建立394

二、胰岛β细胞系生理学特点395

三、各种胰岛β细胞系的特点395

第十九章 原代胰岛β细胞的分离与培养399

一、胰岛的分离与培养399

二、胰岛β细胞的分离与纯化400

附录 部分名词术语英文缩略语403