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1绪论1

1.1生物技术的定义和性质1

1.2生物技术的发展及应用概况2

1.2.1经验生物技术时期（从人类出现到19世纪中期）2

1.2.2近代生物技术建立时期（19世纪50年代20世纪40年代）3

1.2.3近代生物技术的全盛时期（20世纪40年代初到20世纪70年代末）5

1.2.4现代生物技术建立和发展时期11

（从20世纪70年代末开始）11

1.3生物技术的发展趋势17

生物反应过程原理篇30

2菌种选育30

2.1菌种的来源30

2.1.1生物物质产生菌的筛选30

2.1.1.1微生物——生物产物的来源30

2.1.1.2待筛选样品的性质30

2.1.1.3筛选方案的设计30

2.1.2微生物选择性分离的原理和发展30

2.1.2.1含微生物材料的选择30

2.1.2.2材料的预处理31

2.1.2.3所需菌种的分离32

2.1.2.4菌种的培养33

2.1.2.5菌落的选择33

2.1.3重要工业微生物的分离33

2.1.3.1施加选择压力（selectivepressure）的分离方法34

2.1.3.2随机分离方法35

2.2菌种选育36

2.2.1自然选育36

2.2.2诱变育种37

2.2.2.1诱变育种的基本原理37

2.2.2.2诱变育种的一般步骤38

2.2.2.3诱变育种工作中几个应注意的问题39

2.2.2.4介绍几种物理、化学诱变剂的使用方法40

2.2.3抗噬菌体菌株的选育41

2.2.3.1噬菌体的分布41

2.2.3.2抗噬菌体菌株的选育41

2.2.3.3噬菌体的防治42

2.2.4杂交育种43

2.2.4.1细菌的杂交43

2.2.4.2放线菌的杂交育种44

2.2.4.3霉菌的杂交育种46

2.2.5原生质体融合技术48

2.2.5.1原生质体融合的优越性48

2.2.5.2原生质体融合的一般步骤48

2.2.5.3原生质体融合技术在微生物育种中的应用49

2.2.6DNA重组技术49

2.2.6.1DNA重组技术的基本过程50

2.2.6.2工程菌的稳定性问题56

2.2.7菌种保藏58

2.2.7.1菌种保藏的重要意义58

2.2.7.2菌种保藏的原理和方法58

2.2.7.3国内外主要菌种保藏机构介绍60

3微生物代谢调节62

3.1基本代谢的调节62

3.1.1酶活性的调节62

3.1.1.1代谢调节的部位62

3.1.1.2共价修饰63

.3.1.1.3变（别）构控制63

3.1.1.4其他调节方式65

3.1.2酶合成的调节65

3.1.2.1诱导作用65

3.1.2.2分解代谢物阻遏65

3.1.2.3反馈调节66

3.1.2.4协调控制68

3.1.3代谢系统的分子控制机制69

3.1.3.1遗传控制69

3.1.3.2DNA结合蛋白：激活剂与阻遏物70

3.1.3.3二元调节系统71

3.1.3.4RNA水平的调节机制：衰减器模型71

3.2微生物次级代谢72

3.2.1微生物次级代谢的特性72

3.2.2次级代谢物的生物合成73

3.2.2.1前体的概况和来源73

3.2.2.2前体的作用75

3.2.2.3前体的限制性77

3.2.2.4把前体引入次级代谢物生物合成的专用途径78

3.2.2.5前体聚合作用过程78

3.2.2.6次级代谢物结构的后几步修饰79

3.2.2.7复合抗生素中不同部分的装配79

3.2.2.8次级代谢物合成酶的专一性80

3.2.3抗生素的生物合成80

3.2.3.1短链脂肪酸为前体的抗生素80

3.2.3.2以氨基酸为前体的抗生素86

3.2.3.3以经修饰的糖为前体的抗生素90

3.3代谢工程93

3.3.1代谢通量（物流、信息流）的概念94

3.3.2代谢工程的应用94

3.3.3代谢（物）流分析94

3.3.4代谢控制分析95

4微生物培养基99

4.1培养基的类型及功能99

4.1.1按纯度分类99

4.1.2按状态分类100

4.1.3按用途分类100

4.1.3.1孢子培养基100

4.1.3.2种子培养基100

4.1.3.3发酵培养基100

4.2发酵培养基的成分及来源101

4.2.1碳源101

4.2.1.1糖类101

4.2.1.2油和脂肪102

4.2.1.3有机酸102

4.2.1.4烃和醇类102

4.2.2氮源102

4.2.2.1有机氮源102

4.2.2.2无机氮源104

4.2.3无机盐及微量元素104

4.2.4水106

4.2.5生长因子、前体、产物促进剂和抑制剂106

4.2.5.1生长因子106

4.2.5.2体107

4.2.5.3抑制剂和产物促进剂107

4.3培养基的设计及优化108

4.3.1培养基成分选择的原则108

4.3.1.1菌体的同化能力108

4.3.1.2代谢的阻遏和诱导109

4.3.1.3合适的C、N比110

4.3.1.4pH的要求111

4.3.2培养基的优化111

4.3.2.1理论转化率的计算111

4.3.2.2实验设计112

4.3.3培养基设计时注意的一些相关问题118

4.3.3.1原料及设备的预处理118

4.3.3.2原材料的质量118

4.3.3.3发酵特性的影响119

4.3.3.4灭菌119

5灭菌120

5.1灭菌的方法120

5.1.1化学灭菌120

5.1.2射线灭菌120

5.1.3干热灭菌120

5.1.4湿热灭菌120

5.1.5过滤除菌121

5.2培养基的湿热灭菌121

5.2.1微生物的死亡速率与理论灭菌时间121

5.2.2培养基的分批灭菌122

5.2.3培养基的连续灭菌126

5.3空气的除菌132

5.3.1发酵用无菌空气的质量标准132

5.3.2空气预处理132

5.3.3空气的过滤除菌137

5.4无菌检测及发酵废气废物的安全处理141

5.4.1无菌检测141

5.4.2发酵废气废物的安全处理142

6种子扩大培养144

6.1种子制备工艺144

6.1.1实验室种子制备144

6.1.2生产车间种子制备145

6.1.3影响种子质量的因素147

6.2种子质量的控制措施148

7发酵工艺控制150

7.1引言150

7.2发酵过程技术原理150

7.2.1分批发酵150

7.2.1.1分批发酵的基础理论150

7.2.1.2重要的生长参数152

7.2.1.3分批发酵的优缺点153

7.2.2补料（流加）－分批发酵154

7.2.2.1补料－分批发酵理论基础154

7.2.2.2分批补料的优化154

7.2.3半连续发酵155

7.2.4连续发酵156

7.2.4.1单级连续发酵的理论基础156

7.2.4.2多级连续培养157

7.2.4.3连续培养在工业生产中的应用157

7.2.4.4连续培养中存在的问题158

7.3发酵条件的影响及其控制159

7.3.1基质浓度对发酵的影响及其控制160

7.3.2灭菌情况161

7.3.3种子质量161

7.3.3.1接种菌龄161

7.3.3.2接种量161

7.3.4温度对发酵的影响161

7.3.4.1温度对微生物生长的影响161

7.3.4.2温度对发酵的影响163

7.3.4.3最适温度的选择164

7.3.5pH的影响165

7.3.5.1发酵过程中pH变化的规律165

7.3.5.2最适pH的选择165

7.3.5.3pH的监控165

7.3.6溶氧的影响166

7.3.6.1临界氧167

7.3.6.2溶氧作为发酵异常的指示168

7.3.6.3溶氧参数在过程控制方面的应用168

7.3.6.4溶氧的控制169

7.3.7二氧化碳和呼吸商171

7.3.7.1CO2对发酵的影响171

7.3.7.2呼吸商与发酵的关系172

7.3.8加糖、补料对发酵的影响及其控制173

7.3.8.1补料的策略173

7.3.8.2补料的依据和判断174

7.3.9比生长速率的作用与控制176

7.4泡沫对发酵的影响及其控制178

7.4.1泡沫的产生及其影响178

7.4.2发酵过程中泡沫的消长规律178

7.4.3泡沫的控制178

7.4.3.1机械消沫179

7.4.3.2消泡剂消沫179

7.4.3.3消沫剂的应用179

7.5发酵终点的判断180

7.6发酵染菌的防治及处理181

7.6.1染菌的途径分析181

7.6.2染菌的判断和防治181

7.6.3生产技术管理对染菌防治的重要性183

7.7发酵过程参数监测的研究概况183

7.7.1设定参数184

7.7.2状态参数184

7.7.3间接参数185

7.7.4离线发酵分析186

7.7.5在线发酵仪器的研究进展186

7.7.6计算机在发酵过程监控方面的应用188

8生物反应动力学及过程分析191

8.1酶反应191

8.1.1单底物酶触反应191

8.1.2底物抑制193

8.1.3抑制剂的影响193

8.1.3.1竞争性抑制193

8.1.3.2非竞争性抑制194

8.1.3.3反竞争性抑制194

8.1.3.4可逆反应195

8.1.3.5双底物反应195

8.1.3.6酶的稳定性196

8.2培养过程的物料平衡197

8.2.1得率系数和比速率197

8.2.1.1得率系数197

8.2.1.2比速率198

8.2.2培养过程的化学计量关系199

8.3分批培养200

8.3.1分批培养中细胞的生长201

8.3.2分批培养中的基质消耗204

8.3.3产物的生成205

8.4连续培养205

8.4.1单级连续培养206

8.4.2多级连续培养208

8.4.3细胞循环利用209

8.4.4连续培养的应用210

8.5补料分批培养216

8.5.1补料分批培养216

8.5.1.1恒速流加216

8.5.1.2指数流加219

8.5.2反复补料分批培养219

8.6培养与分离的耦合220

8.6.1透析221

8.6.1.1连续培养－连续透析221

8.6.1.2分批培养－分批透析223

8.6.1.3分批培养－连续透析223

8.6.2过滤和培养耦合224

8.7基因工程菌培养224

8.7.1脱落性不稳定对发酵的影响225

8.7.2基因工程菌发酵实例228

8.7.2.1干扰素发酵228

8.7.2.2中性蛋白酶发酵230

9酶催化反应233

9.1酶催化反应233

9.1.1酶和细胞的固定化方法233

9.1.1.1吸附法233

9.1.1.2包埋法234

9.1.1.3交联法236

9.1.1.4化学共价法237

9.1.2酶催化反应的应用实例237

9.1.2.1酶催化在工业及医药上的应用237

9.1.2.2酶催化研究的新动态241

9.2微生物转化243

9.2.1微生物转化一般过程244

9.2.2培养系统类型244

9.2.3底物加入246

9.2.4微生物转化的类型246

9.2.5微生物转化的应用247

9.3非水相酶催化251

9.3.1非水相酶催化的特性及光学纯化合物对有机相酶反应的挑战252

9.3.2非水相酶催化中的一些基本原理253

9.3.3非水相酶催化反应的应用255

9.3.3.1有机相酶促酯化或转酯化反应用于酯的合成和醇、酸、酯的拆分255

9.3.3.2有机溶剂中肽的合成及其应用258

10动物细胞培养264

10.1细胞培养物的特性264

10.1.1细胞的贴壁依赖性生长265

10.1.2细胞培养物265

10.1.2.1原代培养物265

10.1.2.2常细胞265

10.1.2.3转化细胞266

10.1.2.4肿瘤细胞266

10.1.3细胞的生长和死亡266

10.2培养基267

10.2.1培养基的物理性质267

10.2.1.1pH267

10.2.1.2缓冲267

10.2.1.3渗透压268

10.2.1.4温度268

10.2.1.5黏度268

10.2.1.6表面张力和泡沫268

10.2.2细胞培养基的基本组成268

10.2.2.1水268

10.2.2.2低相对分子质量营养物268

10.2.2.3非营养性物质269

10.2.3血清269

10.2.4无血清和无蛋白培养基270

10.2.4.1无血清培养基270

10.2.4.2无血清培养基的常用添加成分270

10.2.5营养物的代谢271

10.2.5.1葡萄糖的代谢271

10.2.5.2谷氨酰胺的代谢272

10.2.5.3其他氨基酸的代谢272

10.2.5.4代谢流分析273

10.3细胞培养的基本方法274

10.3.1动物细胞培养基本工艺274

10.3.2维持培养和放大培养275

10.3.2.1培养容器275

10.3.2.2微载体275

10.3.2.3贴壁培养276

10.3.2.4悬浮培养276

10.3.3细胞计数276

10.3.4细胞保存277

10.4细胞培养用生物反应器277

10.4.1动物细胞培养用生物反应器的型式277

10.4.1.1气升式生物反应器277

10.4.1.2通气搅拌生物反应器278

10.4.1.3中空纤维管生物反应器278

10.4.1.4无泡搅拌反应器279

10.4.1.5流化床和填充床反应器279

10.4.2细胞培养生物反应器的控制系统279

10.4.3生物反应器中的细胞培养模式280

10.4.3.1分批培养280

10.4.3.2流加培养281

10.4.3.3半连续培养281

10.4.3.4连续培养281

10.4.3.5灌注培养281

10.5组织工程282

10.5.1体外重建人体组织的培养282

10.5.1.1培养方式282

10.5.1.2细胞分化283

10.5.1.3细胞特性的检测283

10.5.2组织工程的研究进展283

10.5.2.1人工皮肤283

10.5.2.2造血组织283

10.5.2.3人工肝脏284

10.5.2.4胰组织284

10.5.2.5软骨组织284

10.6实例：杂交瘤细胞培养工艺284

10.6.1细胞株284

10.6.2培养基制备284

10.6.3细胞的冻存和复苏285

10.6.3.1冻存285

10.6.3.2复苏285

10.6.4方瓶和转瓶分批培养285

10.6.5生物反应器流加培养285

10.6.5.1反应器准备285

10.6.5.2细胞培养286

10.6.6生物反应器灌注培养287

10.6.6.1反应器准备287

10.6.6.2细胞培养287

11植物细胞培养289

11.1植物细胞培养发展史289

11.2植物细胞培养特性与基本培养技术289

11.2.1植物细胞培养特性289

11.2.2基本培养技术290

11.3快速繁殖290

11.4植物细胞遗传、生理、生化和病毒方面的研究291

11.5有用代谢物的生产291

11.5.1为何要用细胞培养技术291

11.5.2品研究开发现状292

11.5.3育种294

11.5.4影响因子294

11.5.4.1培养基294

11.5.4.2碳源295

11.5.4.3氮源296

11.5.4.4磷源296

11.5.4.5激素及其类似物296

11.5.4.6金属离子297

11.5.4.7前体297

11.5.4.8诱导子298

11.5.4.9光298

11.5.4.10温度300

11.5.4.11pH300

11.5.4.12氧300

11.5.4.13分化与形质300

11.5.4.14细胞龄301

11.6大量培养技术301

11.6.1生物反应器的选型、设计与开发301

11.6.2反应器操作条件302

11.6.2.1光照303

11.6.2.2剪切力303

11.6.2.3氧供应303

11.6.2.4气体成分304

11.6.2.5培养液黏度304

11.6.3过程开发与反应器操作策略304

11.6.3.1连续培养305

11.6.3.2两段培养305

11.6.3.3细胞固定化305

11.6.3.4两相培养与过程耦合305

11.6.3.5高密度培养306

11.6.3.6过程检测、模型与控制306

11.7小结和展望306

12微藻培养技术312

12.1微藻的生物学特点312

12.1.1微藻定义及分类312

12.1.1.1蓝藻门313

12.1.1.2绿藻门313

12.1.1.3金藻门313

12.1.1.4红藻门313

12.1.2微藻的应用价值313

12.1.2.1医药来源314

12.1.2.2保健食品314

12.1.2.3饵料314

12.1.2.4基因工程产品314

12.1.2.5其他应用315

12.1.3微藻的国内外应用现状及存在的问题315

12.2微藻培养用生物反应器315

12.2.1微藻光自养培养用光生物反应器315

12.2.2微藻大规模自养培养特点分析316

12.2.3敞开式和封闭式光生物反应器特点及国内外研究概况316

12.2.3.1敞开式反应器316

12.2.3.2封闭式光生物反应器317

12.2.4微藻大规模异养培养用生物反应器319

12.3微藻光自养培养319

12.3.1微藻光自养生长的影响因子319

12.3.1.1光照319

12.3.1.2温度319

12.3.1.3培养液pH320

12.3.1.4营养盐320

12.3.1.5溶解氧321

12.3.2微藻光自养生长动力学321

12.3.2.1细胞浓度增长模型321

12.3.2.2基质限制模型321

12.3.3微藻光自养培养技术321

12.3.3.1藻种322

12.3.3.2培养基322

12.3.3.3培养系统322

12.3.3.4生长条件控制323

12.3.3.5收获323

12.3.3.6干燥323

12.3.4经济型微藻的光自养大规模培养323

12.3.4.1螺旋藻323

12.3.4.2小球藻325

12.3.4.3杜氏藻325

12.3.4.4饵料微藻的生产326

12.3.5微藻光自养大规模培养过程的综合优化327

12.4微藻异养培养328

12.4.1可进行异养／兼养培养的微藻种类329

12.4.2微藻异养代谢330

12.4.2.1有机物的吸收330

12.4.2.2有机物的代谢331

12.4.3微藻高密度异养培养技术332

12.4.3.1可异养的微藻种的甄别与选育332

12.4.3.2异养培养用培养基333

12.4.3.3异养培养系统及其优化333

12.4.3.4微藻组分或目的产物合成的调控334

12.4.4异养培养实例——饵料微藻的异养培养334

12.5展望335

12.5.1海洋生化工程在微藻培养中的应用335

12.5.2我国微藻大规模培养技术的发展方向335