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第一部分 肝损伤的机制1

第1章 药物性肝损伤：序言和概述3

前言3

临床概述3

发病机制6

诊断9

药物研发9

药物上市后的监管10

结论11

参考文献11

第2章 细胞色素P450对毒素的活化与肝细胞毒性14

前言14

细胞色素P450酶15

毒性知识背景18

生物活化反应20

药物研发中的筛选策略25

人类特异性代谢物问题27

结论27

参考文献27

第3章 酰基葡糖醛酸苷（AGN）的作用机制31

前言31

AGN化学反应主要类型概述32

乙酰葡糖醛酸苷化的生化学方面34

AGN的合成、分离及特征描述35

AGN的稳定性39

AGN与蛋白质的可逆结合42

AGN和蛋白质的共价结合42

AGN的立体化学特性49

酸性药物共价键结合的可预测性51

利用亲核捕获剂屏蔽体外反应性52

活性AGN的潜在毒理学意义54

致谢55

参考文献55

第4章 氧化应激、抗氧化防御与肝损伤62

前言62

肝内主要的活性氧、活性氮及其来源63

氧化应激的病理生理后果64

抗氧化剂66

药物引起的肝内氧化应激69

参考文献70

第5章 线粒体损伤导致的肝毒性75

前言75

线粒体概述75

线粒体通透性转变78

线粒体与药物诱导的肝脂肪变性82

结论84

致谢84

参考文献84

第6章 细胞死亡机制及其与药物毒性的关系90

前言90

细胞死亡的分类91

凋亡92

自噬95

坏死：一个程序性过程？96

DILI的细胞死亡99

结论104

参考文献104

第7章 膜转运在肝毒性和药物性胆汁淤积发病机制中的作用111

前言111

胆汁形成111

药物性胆汁淤积的临床特征112

肝细胞药物吸收和细胞内药物浓度112

BSEP抑制的机制113

细胞内胆盐水平升高对转运体表达的影响114

药物性胆汁淤积的易感因素115

结论116

参考文献117

第8章 肝窦内皮细胞和肝损伤121

前言121

肝窦内皮细胞121

毛细血管化、伪毛细血管化和药物代谢122

肝窦内皮细胞和肝纤维化123

骨髓肝窦内皮祖细胞和肝脏再生123

肝窦内皮细胞损伤的表现124

非均质灌注性损伤124

紫癜性肝病125

肝窦阻塞综合征125

对乙酰氨基酚127

吉妥珠单抗奥唑米星127

奥沙利铂128

结论128

参考文献128

第9章 巨噬细胞和库普弗细胞在药物性肝损伤中的作用132

前言132

DILI中固有免疫的激活133

DILI时肝内巨噬细胞和其他细胞的相互作用134

DILI中危险信号的产生及其信号通路135

DILI时巨噬细胞活化涉及的其他DAMP/PAMP136

补体和巨噬细胞的活化136

DILI的诊断和治疗：巨噬细胞能否成为靶点136

DILI的遗传易感性137

结论137

参考文献137

第10章 炎症在药物性肝损伤中的作用140

前言140

炎症是固有性DILI的进展因子142

炎症在特异质性DILI中的作用147

外源性炎症是DILI的易感因子148

结论151

致谢151

参考文献151

第11章 适应性免疫系统在特异质性药物性肝损伤中的作用156

前言156

特异质性药物反应的临床特点157

免疫介导特异质性IDILI的证据158

其他假说161

趋于统一的特异质性IDILI发病机制假说162

结论168

致谢168

参考文献168

第12章 组织修复和死亡蛋白在肝损伤中的作用173

前言173

两阶段中毒模型174

组织修复的剂量应答性174

混合肝毒物诱导的剂量应答性组织修复176

组织修复是肝中毒最终结果的决定因素之一176

较重的初始肝损伤与组织修复之间的关系177

影响组织修复的因素178

肝损伤的进展181

肝损伤的消退184

组织修复的意义184

死亡蛋白在肝损伤扩展中的意义185

结论186

参考文献186

第13章 药物性肝损伤发病机制中的遗传因素190

前言190

识别DILI遗传因素的方法与途径190

预测DILI易感性的遗传因素191

结论196

参考文献196

第二部分 诊断和处理199

第14章 药物性肝病的临床表现及治疗201

前言201

易感因素：药物性肝损伤202

疑似或可能DILI的临床认知202

临床及实验室表现203

DILI的临床表现203

DILD的非特异性临床及实验室表现203

严重DILI的指征：Hy's法则的重要性204

药物性自身免疫性肝炎的重要特征204

相关药物205

DILD的管理和治疗207

激发试验208

参考文献208

第15章 药物性肝病的组织病理学评估211

前言211

病理学在评估DILD中的作用211

DILD的损伤模式212

肝穿刺活检评估DILD226

结论228

致谢228

参考文献228

第16章 药物性肝病的危险因素231

前言231

宿主危险因素232

环境危险因素234

药物相关性危险因素235

结论236

致谢236

参考文献237

第17章 药物性肝损伤的生物标志物240

前言240

肝细胞型DILI生物标志物现状241

更理想的DILI标志物探索之路242

代谢组学243

转录组学244

蛋白质组学244

新的生物标志物在临床试验中的应用举例：肝素246

血清蛋白加合物246

抗肝抗体247

淋巴细胞转化试验247

结论247

参考文献248

第18章 因果关系评估251

前言251

诊断所需临床条件252

DILI诊断及文献发表的基本要素257

因果关系评估258

结论262

参考文献263

第三部分 特定药物的肝毒性265

第19章 对乙酰氨基酚诱导性肝病的发生机制267

前言267

活性代谢产物的形成267

活性代谢产物形成过程中的细胞色素酶P450268

蛋白质共价结合268

在两阶段中发生的毒性271

钙代谢改变271

氧化应激和毒性271

线粒体通透性转变274

抗氧化防御机制275

细胞信号和线粒体通透性转变277

肝脏炎症278

基因组学、蛋白质组学和代谢组学281

结论281

致谢282

参考文献282

第20章 对乙酰氨基酚肝毒性的病理特征及临床表现290

前言290

对乙酰氨基酚药理学290

对乙酰氨基酚的合理应用与管理291

对乙酰氨基酚毒性的临床表现291

对乙酰氨基酚毒性的定义292

毒性生物标记物292

患者的变异性与对乙酰氨基酚的毒性293

致谢295

参考文献295

第21章 非甾体类抗炎药肝毒性及作用机制298

非甾体类抗炎药肝毒性：药物性肝损伤的范例298

NSAID肝毒性的毒代动力学：处置和代谢300

NSAID肝毒性毒效学相关因素：细胞和分子机制305

NSAID肝毒性的宿主易感因素313

结论313

参考文献314

第22章 非甾体类抗炎药和白三烯受体拮抗剂320

前言321

NSAID所致肝损伤的发病率321

风湿病对肝脏的影响322

NSAID肝损伤的临床表现及生化改变324

各类NSAID导致的肝损伤326

抗风湿病药物导致的肝损伤334

白三烯受体拮抗剂的肝毒性335

治疗痛风药的肝毒性336

NSAID和其他抗炎症药物所致肝损伤的监测337

参考文献339

第23章 麻醉剂相关肝毒性的发病机制、病理学和临床表现347

前言347

挥发性麻醉剂诱导肝毒性的临床特征348

挥发性麻醉剂的代谢349

麻醉剂诱导肝损伤患者的适应性免疫应答351

动物模型354

氯氟烃类制冷剂356

挥发性麻醉剂诱导肝损伤的作用机制和存在个体易感性的依据356

结论358

参考文献358

第24章 抗惊厥药物363

前言363

卡马西平364

奥卡西平367

苯妥英367

苯巴比妥368

丙戊酸369

非尔氨酯372

拉莫三嗪373

对抗惊厥药物肝损伤的处理374

参考文献374

第25章 精神治疗药物和滥用药物的肝损伤379

前言380

精神治疗药物肝损伤的流行病学特点380

精神治疗药物所致肝损伤的识别381

精神治疗药物所致肝损伤的影响因素382

抗抑郁药382

抗精神病药物386

抗焦虑药物388

精神兴奋药物389

情绪调节药物389

草药389

违禁和消遣药物389

结论390

参考文献390

第26章 抗菌药物和抗真菌药物的肝毒性396

前言396

抗菌药物397

抗真菌药物402

结论404

参考文献405

第27章 抗结核药物的肝毒性413

前言413

肝毒性的发病率415

肝毒性的发病机制415

单药治疗的肝毒性417

多药抗结核治疗的肝毒性418

抗结核治疗肝毒性的高危因素419

临床、生化和组织学特征423

治疗，包括考虑肝移植423

潜在结核及再治疗患者的治疗选择424

潜在肝病患者的抗结核治疗425

肝移植患者抗结核治疗的肝毒性425

ATT治疗监测的推荐意见426

结论427

参考文献427

第28章 抗病毒药物的肝毒性432

前言432

抗逆转录病毒药物433

HAART相关的DILI发病率和危险因素：药物与宿主433

HAART相关DILI的临床表现及其机制435

肝炎的治疗438

疱疹病毒科感染的治疗438

流感病毒的药物治疗439

参考文献439

第29章 心血管和糖尿病药物的肝毒性445

前言446

心血管药物446

糖尿病药物452

结论455

参考文献455

第30章 肿瘤化疗464

前言465

抗癌药物的肝脏代谢465

造血干细胞移植与肝损伤470

抗肿瘤治疗的肝毒性472

部分抗癌药物和毒性方式474

结论479

参考文献479

第31章 免疫抑制药物的肝毒性488

免疫抑制药物的分类488

目前临床应用免疫抑制药物的肝毒性489

结论499

参考文献499

第32章 甲氨蝶呤相关的肝中毒509

前言509

急性肝损伤510

MTX相关的慢性肝病510

MTX相关慢性肝病的发病机制513

MTX相关慢性肝病的监测514

结论516

参考文献516

第33章 激素和激素拮抗剂对肝脏的不良作用520

前言520

口服避孕药物521

同化雄性类固醇类药物523

雌激素受体拮抗剂524

雄激素拮抗剂526

皮质类固醇527

抗甲状腺药物528

结论529

参考文献529

第34章 毒蕈中毒——毒素诱发肝小叶中心坏死的临床模型534

前言534

鹅膏菌：蘑菇534

毒素535

鹅膏菌中毒：临床表现536

肝损伤537

预后537

处理538

结论540

致谢540

参考文献540

第35章 草药和膳食补充剂的肝毒性542

前言543

HDS使用和费用支出状况543

药用本草与植物的起源及产品544

膳食补充剂的管理545

草药产品在肝病治疗中的运用546

HDS引起的肝损伤548

HDS与肝毒性的因果关系评估548

HDS与肝毒性因果关系评估中的局限性549

与肝损伤相关的草药产品549

与肝损伤有关的膳食补充剂554

天然毒素555

结论557

参考文献557

第36章 职业性和环境性肝中毒565

前言565

肝损伤的类型566

暴露的类型567

肝损伤的易感性567

职业性肝毒性的测试568

肝损伤的机制568

肝毒性化学物质569

卤代芳香族烃570

卤代脂肪族烃571

氯代乙烯572

N－取代的氨基化合物572

有机氯农药、杀虫剂和除草剂573

其他杂项肝毒性物574

水力压裂的问题574

结论575

参考文献575

第37章 药物引起的慢性肝病580

前言580

药物激发的自身免疫性肝炎580

药物相关的胆管消失综合征581

药物相关的肝硬化582

DILI之后慢性肝功能试验异常的发生率583

DILI对肝脏可能的长期后果583

结论584

参考文献584

第四部分 未来方向587

第38章 药物监管589

前言589

评估药物性肝损伤风险的法规和科学挑战591

临床试验中DILI风险因素的评估592

上市后DILI风险的鉴别和特点：生命周期法595

上市后DILI病例的评估595

上市后的DILI监管工具598

DILI的风险管理600

DILI和FDA在药物和生物制剂的安全使用中的作用603

DILI未来的方向：科学和监管的衔接604

参考文献604

第39章 药物性肝损伤网络608

前言608

DILI的前瞻性研究609

前瞻性DILI病例登记609

DILI药物流行病学回顾性研究613

致谢614

参考文献614

第40章 LiverTox：一个关于药物性肝损伤的网站616

前言616

介绍部分617

药物记录621

互动板块621

结论622

致谢622

参考文献622